Michael Carrick's team leidde 2-0 binnen tien minuten, maar de Seagulls scoorden drie keer in de tweede helft en voltooiden een van de opmerkelijkste ineenstortingen die in jaren op het terrein zijn gezien, meldde BBC Sport.
Het laat Manchester United achter met drie opeenvolgende uitschakelingen in de nationale bekers, en de manager staat onder nieuwe druk, slechts drie dagen na een derbyverlies tegen het 10-man Manchester City.
Academieafgestudeerde Shea Lacey markeerde zijn eerste basisstart met een koele afwerking binnen acht minuten, en Mason Mount verdubbelde de voorsprong kort daarna door de rebound van een geblokte poging van Marcus Rashford binnen te schieten.
Charalampos Kostoulas trok er één terug voor Brighton voor de rust, en gelijk maakte hij het zelf vroeg in de tweede periode, wegglijdend van zijn marker om te draaien en te schieten voorbij debuterende doelman Karl Darlow. Kostoulas werd ook snel de aangever, en zette invaller Maxim De Cuyper op om de ommekeer te voltooien.
Carrick bracht aanvoerder Bruno Fernandes in met nog 18 minuten te spelen op zoek naar een weg terug, maar Jason Steele hield Rashford aan de andere kant tegen en United kon niet reageren, terwijl het thuispubliek hun team uitboeide bij het laatste fluitsignaal.
Verliezen na een 2-0 voorsprong thuis was Manchester United niet overkomen sinds 1976, toen Tottenham een identiek tekort omdraaide om met 3-2 te winnen -- een gap van precies een halve eeuw. De nederlaag van woensdag volgt ook op de schokkende uitschakeling van vorig seizoen bij League Two Grimsby en de FA Cup-verlies tegen Brighton in januari op hetzelfde stadion.
Everton had slechts een handvol minuten van een invaller nodig om een sterk gewijzigd Wolverhampton Wanderers te verslaan. Carlos Alcaraz was nauwelijks het veld in gekomen toen hij van rechts naar binnen sneed en in de 80e minuut scoorde, waardoor David Moyes' team doorging en hun ongeslagen start van het seizoen naar zes wedstrijden uitbreidde.
Het doelpunt was Alcaraz's eerste voor de Toffees sinds hij 13 maanden eerder voor het laatst in de competitie scoorde, en het kwam tegen een Wolves-team dat sindsdien is gedegradeerd naar de Championship.
Voormalig Everton-doelman João Virgínia, die een basisplaats kreeg tegen de club waar hij in 2025 na zeven jaar op Merseyside voor Sporting vertrok, was lange tijd de drukste van de twee keepers en ontzegde Thierno Barry van dichtbij voor de pauze. Everton's beloning is een thuisloting tegen Newcastle United in de week die begint op 26 oktober.
Aston Villa had uiteindelijk ook geen problemen, versloeg Coventry City met 3-1 terwijl Tammy Abraham's vroege openingstreffer en tweede helft doelpunt een kopbal van Ross Barkley omhulden.
Abraham, teruggeroepen tussen zeven wijzigingen in het team dat afgelopen weekend door Nottingham Forest werd verslagen, had slechts één keer gescoord in zijn vorige 16 optredens voor woensdag. Hij had extra reden om zijn zaak te bepleiten: de aanvaller wees uitleenbeurten naar Ipswich Town en Everton in de zomer af nadat Unai Emery had aangegeven dat hij bereid was hem te laten gaan, en heeft sindsdien gezien dat de club £65 miljoen uitgaf aan Nicolas Jackson van Chelsea.
Coventry, wiens seizoen uit elkaar valt, dreigde kort met een schok door een mooie vrije trap van Victor Torp, maar kon daar niet op voortbouwen, en zakte naar een vijfde nederlaag in hun eerste zes wedstrijden.
Voor Villa en Everton bood ronde drie zeldzaam goed nieuws na moeilijke starts van de campagne. Voor United was het een nieuw hoofdstuk in een bekerrecord dat snel in een crisis verandert.