Adam Lawrence's ploeg kwam binnen drie minuten op achterstand toen Anis Soubier's poging vanaf de rand van het strafschopgebied verkeerd werd behandeld door doelman Cameron Byrne-Hughes. Monaco verdubbelde hun voorsprong in de 13e minuut, Sirak Bein die boven de verdediging van United uitsteeg om de hoekschop van Aymen Assab binnen te glijden.
United had veel balbezit in de eerste helft, maar had moeite om door de fysiek imponerende verdediging van Monaco te komen. Amir Ibragimov en Jim Thwaites zagen beide pogingen geblokkeerd, terwijl Harry Amass en Tynan Thompson veelbelovende vooruitgang boekten aan de linkerkant zonder een beslissende eindpass te vinden.
Monaco bleef ook na de rust dreigen, met Dan Armer die een vroege poging van Soubier blokkeerde. United verkleinde echter de achterstand acht minuten in de tweede helft toen Thwaites een hoekschop vanaf links nam en doelman Jules Stawiecki de bal niet onder druk van Reece Munro kon tegenhouden.
De thuisploeg leek kort in staat om op dat doelpunt voort te bouwen, maar Byrne-Hughes moest een belangrijke redding verrichten om Nahel Haddani te ontzeggen voordat Monaco hun voorsprong van twee doelpunten herstelde. Invalbeurt Yannick Dodo was nog maar net het veld ingekomen toen hij de pass van Najd Ajroud ontving en in de 63e minuut overtuigend afrondde.
United bleef aandringen en creëerde verdere kansen via Ibragimov, Thompson en Bendito Mantato. Ashton Missin kwam ook dichtbij na zijn invalbeurt, maar de bezoekers hielden stand tot de blessuretijd.
Kana-Biyik, die in de 81e minuut werd ingebracht, vond uiteindelijk het net in de vierde extra minuut, door opnieuw een hoekschop van Thwaites binnen te glijden. Het was echter te laat om een gelijkmaker te vinden, en Monaco verliet Leigh met de punten.
Wedstrijddetails:
Manchester United: Byrne-Hughes; Kamason, Munro, Armer, Amass; T. Fletcher, Thwaites, J. Fletcher (c); Mantato (Missin 75), Ibragimov (Kana-Biyik 81), Thompson.
Niet gebruikte wissels: Heath, Helafu, McCormack, Leon, Orozco.
Doelpunten: Stawiecki (eigen doelpunt) 53, Kana-Biyik 90+4.
Gele kaarten: J. Fletcher 78.
Monaco: Stawiecki; Gomes, Wami, Bein, Mokabakila (Leunga Leung 84); Nibombe (c), Benzahra (Drame 84), Ajroud; Soubier (El Ouaroudi 53), Haddani (Dodo 62), Assab (Belhokhtar 62).
Wisselspelers: Tiamuna, Dzabatou.
Doelpunten: Byrne-Hughes (eigen doelpunt) 3, Bein 13, Dodo 63.
Manchester United keert begin december terug in de competitie, wanneer ze Juventus ontvangen. Hun directe focus verschuift terug naar Premier League 2, met een uitwedstrijd naar Burnley als volgende op de agenda.