De thuisploeg vestigde de controle voor de rust via Corentin Tolisso, die in de achtste minuut scoorde, en Ernest Nuamah, wiens doelpunt in de blessuretijd van de eerste helft Palace met een achterstand van twee doelpunten liet zitten.
Crystal Palace verbeterde na de pauze en Yéremy Pino bracht de achterstand terug tot één doelpunt in de 50e minuut. Echter, Pavel Šulc herstelde Lyon's voorsprong van twee doelpunten met een slimme flick in de 76e minuut, waardoor de bezoekers een nieuwe reactie nodig hadden.
Daichi Kamada scoorde in de 81e minuut om een spannende finish op te zetten, maar Lyon weerstond de late druk van Palace om de punten veilig te stellen.
Palace-manager Pierre Sage was gefrustreerd door het contrast tussen de twee helften van zijn team, en geloofde dat hun trage start de taak te moeilijk had gemaakt.
"Het was een wedstrijd van twee verschillende helften," zei Sage. "We waren afwezig in de eerste helft. De tweede helft is meer zoals we gewend zijn te zien.
"We kunnen gefrustreerd zijn over het resultaat, maar we kunnen gefrustreerd zijn over de eerste helft. Twee doelpunten achterkomen maakte het te moeilijk om om te keren."
Sage zei dat de opening prestatie niet voldeed aan de normen die vereist zijn in Europese competities.
"We spelen de wedstrijd om te winnen. Maar wanneer je de prestatie van de eerste helft mist, moet ik daar gefrustreerd over zijn.
"We kunnen dit niet accepteren. We moeten de les van vandaag meenemen.
"We hebben niet genoeg gevochten, we hebben sommige tactische problemen niet opgelost en we waren niet proactief met de bal.
"Als we competitief willen zijn, moeten we beter zijn in deze gebieden."
Ondanks de nederlaag tegen zijn voormalige club, was Sage al gefocust op de ontmoeting van zondag met Brighton, en drong hij er bij zijn spelers op aan om hun verbeterde tweede helft in de volgende wedstrijd door te trekken.
"We moeten snel de pagina omslaan en de les leren. Nu is de belangrijkste wedstrijd de wedstrijd in Brighton.
"Vanavond kunnen we niet veranderen wat er op het veld is gebeurd. We willen ons verbeteren op zondag.
"We zullen rusten en ervoor zorgen dat we ons op de juiste manier voorbereiden. Dit is echt belangrijk."
Sage gaf ook een bemoedigende update over Jean-Philippe Mateta, die de reis naar Frankrijk miste.
"Er is misschien een kans om hem dit weekend te zien - hij is op de goede weg met zijn revalidatie."
Lyon-coach Paulo Fonseca, die sprak met UEFA, was tevreden met de dominantie van zijn ploeg in de eerste helft en geloofde dat de overwinning verdiend was.
"Ik vond onze prestatie echt goed, vooral in de eerste helft. We controleerden de wedstrijd met de bal, verdedigden heel goed en lieten Crystal Palace geen kansen. Bij 2-0 begonnen de spelers natuurlijk meer na te denken over het beschermen van de voorsprong. Maar we hadden enkele echt goede aanvallende momenten, speelden met de juiste bedoelingen en ik denk dat we het volledig verdienden om te winnen."
De ongeslagen reeks van Palace eindigde op drie wedstrijden, waardoor Sage een onmiddellijke uitdaging had om de tekortkomingen van de eerste helft aan te pakken voor het bezoek aan Brighton.