De aanvaller van Real Madrid scoorde het enige doelpunt van Frankrijk in de 1-0 overwinning, maar voelde onmiddellijk ongemak in zijn knie tijdens het schot en kon niet goed vieren.
Mbappe kreeg behandeling op het veld voordat hij kort probeerde door te gaan. Hij ging toen weer naar beneden en vroeg om gewisseld te worden, terwijl hij in de 58e minuut met een mank lopend het veld verliet.
Frankrijk bevestigde vervolgens dat de 27-jarige het nationale teamkamp zou verlaten en terug naar Madrid zou gaan voor verdere behandeling.
"Kylian Mbappe heeft zijn knie verwond terwijl hij het winnende doelpunt scoorde en heeft een peesblessure opgelopen; hij zal terugkeren naar Madrid voor behandeling," zei de Franse Voetbalbond.
De ernst van de blessure zal in Madrid worden beoordeeld, met de eerste medische tests gepland voor zaterdag.
Zinedine Zidane, die voor het eerst de leiding heeft over Frankrijk, gaf toe dat de situatie zorgwekkend was en zei dat er geen reden was om het probleem te verergeren.
"Helaas gaat het niet goed met Mbappe's blessure. Ik denk dat hij terug naar Madrid moet. We gaan geen risico's nemen," vertelde Zidane. TF1.
"Hij heeft hyperextensie in zijn knie opgelopen toen hij schoot. Het is niet echt een goed teken dat hij door kan spelen."
De blessure is bijzonder zorgwekkend voor Real Madrid omdat Mbappe vorig seizoen al problemen met dezelfde knie had.
Hij is de tweede speler van Real Madrid die de laatste dagen met een knieblessure terugkeert van het Frankrijkkamp, na Ibrahima Konate, die een lichte verstuiking opliep.
Mbappe's blessure brengt ook een vroege tegenslag voor Zidane's eerste internationale kamp, terwijl Frankrijk nog drie wedstrijden te spelen heeft tijdens de huidige interlandbreak.
Het doelpunt van de aanvaller was zijn 67e voor Frankrijk, maar zijn avond eindigde enkele momenten later toen de blessure hem van het veld dwong.
Real Madrid zal nu wachten op de resultaten van de onderzoeken van zaterdag voordat ze bepalen hoe lang hun leidende aanvaller aan de kant kan staan.